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從藥物化學視角分析澤布替尼藥物分子設計,探討跟隨性創新藥物化學結構構建策略

發布時間:2020-10-07 10:32:29 | 來源:【藥物研發團隊 2020-10-7】
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澤布替尼(zanubrutinib)是一種布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑,2019年11月15日被美國FDA以“突破性療法”的身份,“優先審評”獲準上市,用于既往接受過至少一種治療的套細胞淋巴瘤(MCL)患者。2020年6月4日,我國藥監局通過優先審評審批程序附條件批準澤布替尼膠囊(商品名:百悅澤)上市,用于既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤(MCL)患者和既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)患者。

澤布替尼是全球第三個獲批上市的BTK抑制劑抗腫瘤藥物,在其之前上市的兩個BTK抑制劑抗腫瘤藥物分別是強生公司研發的依魯替尼(ibrutinb),于2013年獲批上市;另一個是阿斯利康公司研發的阿卡替尼(acalabrutinib),于2017年獲批上市。在啟動澤布替尼研發項目時,BTK靶標已經臨床試驗的概念驗證,確證為可藥性靶標,因此澤布替尼研發項目是一個跟隨性的新藥創制項目。

澤布替尼是我國自主研發成功的抗腫瘤新藥。作為跟隨性藥物,雖然省去了靶標的概念驗證,但應在安全性和有效性上優于依魯替尼和阿卡替尼。根據前兩個BTK抑制劑存在的不足,澤布替尼研發項目的目標非常明確,就是提高藥物的選擇性和生物利用度,增效減毒,改善ATME性質。  

在藥物研發項目中,構建化學結構是最重要的環節,因為它涵蓋了藥效、藥代、安全性和生物藥劑學等多維性質。通過化學結構的構建達到安全性和有效性優于首創藥物(參照藥物)是跟隨性創新藥物研發最主要的目標,也是跟隨性創新藥物研發的價值所在。

澤布替尼的化學結構是在全新母核骨架上的安排、調整和優化,走的是創新之路。該項目從2012年立項到2019年獲美國FDA批準上市,短短七年時間成功創制了國際水平的新藥,其新藥研發的質量和效率非常值得學習和借鑒,特別是可以從澤布替尼全新化學結構的構建中得到啟示,并以此為示范應用于跟隨性新藥創制項目中。

一、布魯頓酪氨酸激酶

Bruton’s(布魯頓)酪氨酸激酶(BTK)是B細胞抗原受體(BCR)和細胞因子受體通路的信號分子,在B淋巴細胞的發育和生長中扮演著重要角色。在B淋巴細胞中,BTK信號可激活B淋巴細胞增殖、轉運、趨化和粘附所必需的通路。當BTK基因由于突變而失活時,骨髓中的B淋巴細胞就無法發育成熟;若BTK過度活躍,同樣會帶來病變,白血病和淋巴瘤患者體內的癌細胞中,BCR信號通路經常處于異常激活狀態,BTK蛋白水平提高,因此BTK是研制抗癌藥物的靶標。

BTK是酪氨酸激酶Tec家族的成員,在B細胞、巨噬細胞和單核細胞中表達,而在T細胞中不表達。BTK在通過B細胞和髓系細胞中的B細胞受體(BCR)和fcγ受體(fcγr)的信號傳導中起著至關重要的作用。BTK被認為是治療涉及B細胞和/或巨噬細胞活化的各種疾病的潛在靶點。

BTK屬于非受體酪氨酸激酶家族,除T細胞和終末分化的漿細胞外,在所有造血細胞中均有表達。BTK對B淋巴細胞的發育、分化和信號傳導是必不可少的。抗原與BCR在質膜BCR結合后,在幾個特定位點磷酸化PLCG2,然后通過鈣動員引發下游信號通路,最后激活蛋白激酶C(PKC)家族成員。PLCG2磷酸化與銜接蛋白B細胞接頭蛋白BLNK緊密相關,BTK充當了一個平臺,匯集了多種信號蛋白,并與細胞因子受體信號通路有關。BTK作為Toll樣受體(TLR)途徑的組成部分,在先天免疫細胞和適應性免疫的功能中發揮重要作用。

TLR途徑作為檢測病原體的主要監測系統,對宿主防御的激活至關重要,此外,BTK還是調節脾B細胞中TLR9活化的關鍵分子。在TLR途徑內,誘導TIRAP的酪氨酸磷酸化,這導致TIRAP降解。BTK在轉錄調控中也起著關鍵作用,誘導NF-κB的活性,而NF-κB參與調節數百種基因的表達。BTK參與將TLR8和TLR9與NF-κB連接的信號傳導途徑。瞬時磷酸化酪氨酸殘基上的轉錄因子GTF2I以響應于BCR。然后GTF2I易位至細胞核以結合調節增強子元件以調節基因表達。ARID3A和NFAT是BTK的其他轉錄靶標。BTK是功能性ARID3A DNA結合復合物形成所必需的。然而,沒有證據表明BTK本身直接與DNA結合。BTK在細胞凋亡的調節中具有雙重作用。

對于BTK的研究,現已涉及到多種疾病,如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、慢性淋巴細胞白血病、銀屑病及多種腫瘤。并且在多個疾病研究中屬于熱門研究靶點,如套細胞淋巴瘤、Waldenstr?m的巨球蛋白血癥、小淋巴細胞淋巴瘤以及邊緣區淋巴瘤等。

二、澤布替尼研發策略分析

早在2012年立項初始,研發團隊就確立了開發更優BTK抑制劑的目標,在全球臨床開發過程中,澤布替尼一路展現了出色的數據,并與第一個上市的BTK抑制劑依布替尼開展頭對頭的直接較量。在澤布替尼成為具備同類最優潛力BTK抑制劑的路上,展示出的不僅僅是具備足夠說服力的數據,還有背后研發歷程中的一系列抉擇、規劃與設計。這對于正在從me-too中走出來,逐漸在國際競爭舞臺上嶄露頭角的中國創新藥行業,可以說是特別有借鑒意義的藥物開發實例。

尋找優秀的開發項目始終是研發團隊的重要工作。在關注BTK抑制劑研發項目時,研發團隊敏銳發現,雖然依布替尼已經有一些不錯的數據,但在劑量爬坡試驗中,依布替尼在最終確定的劑量(420mg)上對BTK靶點沒有達到完全抑制。當時BTK抑制劑領域還沒有任何產品上市,依布替尼是進展較快的產品,這讓研發團隊嗅到了機會。

但研發團隊并沒有馬上開始BTK抑制劑的開發,而是先做了一項預試驗,將依布替尼應用于小鼠,然后觀察PK與外周血單核細胞、脾臟、骨髓中BTK靶點的抑制情況。結果顯示,依布替尼半衰期非常短,外周血單個核細胞當中抑制不錯,但在脾臟和骨髓等組織中對靶點的抑制無法很好地持續,會出現比較大的反彈。這就印證了研發團隊當初的假設,依布替尼在外周血中的BTK抑制不等于在組織中的BTK抑制,不能完全抑制BTK靶點。另外,依布替尼不專一,除了BTK之外,它還抑制EGFR、HER4、JAK3等靶點,這些特性可能會引起非靶點的毒副作用。

實際上,依布替尼的誕生本也出自偶然,一開始它是作為與BTK共價結合的“工具化合物”被開發出來,作為第一代BTK抑制劑,存在著一定的優化空間。而這就成為研發團隊開發更優BTK抑制劑的著眼點,于是立項開發,并明確研發目標,就是開發一個更專一、能達到更高體內暴露量的BTK抑制劑。

因為專一性與吸收性是在前兩個BTK抑制劑有待提高的環節,因此,專一性和良好的吸收性成為化合物化學結構構建的關鍵點。選擇性越高、對靶點抑制越專一,潛在的副作用就越小;吸收性越好,達到同樣靶點抑制率所需的劑量就越低,進一步減少毒性,從而增大治療窗口。而當初依布替尼在體內的生物利用度大概只有15%左右。此后,研發團隊利用逆向篩選方法,篩選出只抑制BTK靶點的化合物,也就是后來的BGB-3111,澤布替尼。

篩選出更專一的化合物后,研發團隊就啟動了澤布替尼體外BTK抑制、血漿蛋白結合活性的研究。在研究中,澤布替尼展現出比依布替尼高近10倍以上的暴露量;在外周血中,最低劑量40mg即對BTK達到完全抑制。通過一系列研究,澤布替尼對BTK靶點抑制的專一性得到初步確認。

在后續推進的過程中,研發團隊很快面對一個非常糾結的問題,選擇320mg/QD(一天一次)還是160mg/BID(一天兩次)作為最終劑量。從依從性的角度來說,臨床醫生和患者比較傾向于一天一次給藥。但是考慮到所有的BTK抑制劑半衰期都較短,一天一次能否達到完全的靶點抑制、在外周血中效果能否延續到組織中,則還需更多研究。

為了驗證這個問題、選擇最合適的劑量,研發團隊專門設計了一項研究。在開展的澤布替尼Ⅰ期臨床試驗中,對患者在篩查期和第三天給藥前淋巴結組織進行活檢,比對不同劑量的靶點抑制效果。這項研究被視作迄今為止開發澤布替尼過程中最重要的研究之一。最終結果顯示,320mg/QD已經能夠較好抑制BTK靶點,幾乎所有患者的BTK抑制率都在90%以上,但160mg/BID有更好的表現,幾乎所有患者的BTK抑制率均達100%。這讓他們最終決定采用160mg/BID的劑量,以期能在患者體內達到完整、持久的靶點抑制作用,從而實現更好的療效。

2015年,澤布替尼第一次在美國血液學年會(ASH)上公布臨床數據。澤布替尼于2014年在澳大利亞啟動了臨床試驗,當年8月,完成了第一例患者給藥,該臨床試驗針對所有B細胞惡性淋巴瘤,包括套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、華氏巨球蛋白血癥(WM)、彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)等。2015年的ASH上,主要研究者匯報的就是這項多中心、非盲和劑量遞增的Ⅰ期試驗結果。研究結果顯示,澤布替尼在研究中顯示出高血漿暴露量,對循環和淋巴結淋巴細胞均達到了完全持久的抑制作用,在CLL,MCL和WM中展示了良好的療效,顯示出澤布替尼是具有best-in-class潛力的產品。

在澤布替尼上市之前,全球已有兩個BTK抑制劑上市(依布替尼和阿卡替尼),其中依布替尼作為BTK抑制劑領域第一個上市的產品,更廣為人知。可以說,在BTK抑制劑開發的舞臺上,澤布替尼與這兩個產品共同構成了進展較快、較受關注的三角。而澤布替尼想要站穩腳跟,證明最優的潛力,在全球市場上大放異彩,必須要有更直觀、更堅實的數據支持。而開展頭對頭臨床研究,便是獲得最直觀證據的有力方式。

于是,研發團隊在2017年、2018年先后啟動了兩項澤布替尼與依布替尼的頭對頭Ⅲ期臨床研究,分別針對WM(華氏巨球蛋白血癥)和復發/難治型CLL(慢性淋巴細胞白血病)。這是澤布替尼開發過程中相當引人注目的一步。

前期的臨床研究中,澤布替尼在這兩個適應癥中都體現出更具優勢的數據,比如在針對WM的一項臨床研究中,澤布替尼的VGPR(非常好的部分緩解)高于既往報道的依布替尼治療復發/難治WM所獲得的VGPR率。同時,耐受性良好,毒副反應少,差距較為明顯。

開啟頭對頭研究具有巨大的挑戰性。因為開展全球頭對頭研究的成本非常高,且在頭對頭試驗直觀的比較下,結果要么贏,要么輸,一切都擺在臺面上,沒有任何模糊的可能。這是一次有風險的挑戰。最終,研發團隊決定放手一搏,原因在于,澤布替尼在前期的實驗中展示的療效非常驚艷,研發團隊對這款產品充滿了信心。另外,作為有望在全球第三個上市的產品,澤布替尼必須拿出一份漂亮的成績單,證明自己是best-in-class。

據了解,澤布替尼目前在全球共開展了14項臨床研究,其中注冊性臨床試驗有8項。

在中國,澤布替尼共有3項注冊性的Ⅱ/III期臨床試驗在進行中,分別針對復發/難治型CLL,復發/難治MCL(套細胞淋巴瘤),以及復發/難治的WM。

對于有著更優潛力的產品,研發團隊的布局始終著眼于世界舞臺的競爭,因此在全球范圍內,澤布替尼也有不少的注冊臨床試驗正在開展中或即將啟動。目前,5項注冊臨床研究正在開展中,包括兩項針對WM和CLL的頭對頭Ⅲ期臨床試驗,一項一線治療CLL的Ⅲ期臨床試驗,一項針對復發/難治邊緣性淋巴瘤的單臂研究,以及澤布替尼聯合CD20抗體obinutuzumab與obinutuzumab單藥對比,治療復發/難治濾泡淋巴瘤的Ⅱ期注冊性臨床試驗。

此外,澤布替尼在MCL這一適應癥上取得FDA突破性療法認定,作為中國首個獲得這一認證的自主研發抗癌新藥,對產品在全球市場的競爭顯然會帶來積極影響。突破性認定的數據依據來自中國的臨床研究,這也可能是FDA歷史上第一次主要依靠中國的研究數據,授予突破性認證。在這項臨床研究中,在中國入組了86名MCL患者,隨訪9個月后,客觀緩解率ORR達84%,完全緩解率CR則達到59%。

突破性療法認證帶來的最大優勢在于,研發團隊可以與FDA更緊密地溝通,有更直接的溝通渠道,在討論如何注冊申請等各個方面的環節,都會更加快速與便捷。

為了推進未來在全球的商業化,研發團隊的重頭還在于推動兩項頭對頭試驗,以最優產品作為主要的競爭優勢。同時,澤布替尼也會繼續探索一些依布替尼尚未開發的獨特適應癥,比如濾泡淋巴瘤與彌漫大B性淋巴瘤。在濾泡性淋巴瘤中,澤布替尼也已經表現出更好的效果。

在對BTK抑制劑開發整個領域未來趨勢的判斷中,研發團隊認定聯合治療是非常關鍵的突破方向。比如目前領域中最火的是BTK抑制劑聯合BCL-2抑制劑,這個聯合方案已經在CLL、MCL上展示出非常不錯的效果,尤其是CLL治療中,骨髓微小疾病殘留(MRD)清除率很高。業界已有探討CLL患者能否用藥到一定程度后即停藥。這可以說是關乎“治愈”的積極信號。

在聯合治療方向上研發團隊也有不少布局。澤布替尼已展開的聯合治療臨床研究包括與PD-1單抗替雷利珠單抗,以及聯合CD20單抗obinutuzumab、美羅華的研究。除此以外,研發團隊還計劃啟動澤布替尼與瑞復美的聯合研究,憑借公司的內部產品管線不斷拓展,在未來陸續進入臨床的其他產品中,也存在很多聯合用藥的機會。

在選擇聯合的方案時,研發團隊開展了很多臨床前的轉化醫學研究,在建立的不同模型當中探索不同藥物聯合的效果,作為臨床開展聯合用藥的一個指導。

2017年的ASH上,研發團隊已經公布了澤布替尼+obinutuzumab在復發難治濾泡淋巴瘤中的初步臨床結果,取得76%的ORR和38%的CR。obinutuzumab單藥此前公布的數據,這兩項分別為50%和18%。

以更專一的靶點結合、更深抑制的優勢切入的澤布替尼,除了在BTK抑制劑領域的競爭中建立更高的療效壁壘之外,仍在逐步探索,進一步尋求革命性的突破。

三、澤布替尼研發目標分析

研制跟隨性藥物設定的產品目標須在安全有效上優勝于首創藥物。分析當時在研的項目,研發者將提高口服吸收性和選擇性作為目標,是針對依魯替尼的不足,即口服生物利用度低(F<10%),劑量偏大,治療窗口窄,而且對野生型表皮生長因子受體(EGFR)呈現抑制,引起皮疹和腹瀉等不良反應。所以提高口服吸收性和選擇性,可降低用藥劑量,擴大治療窗口,減少不良反應。目標物的化學結構特征為不可逆結合,以期藥物作用的持久性和減低用藥頻度。

四、BTK抑制劑活性評價方法選擇

1、生化測定化合物對BTLK抑制活性

BMG PHERAstar F儀器測定時間分辨熒光共振能量轉移(TR-FRET)信號強度,計算化合物的IC50,數值越小活性越高。

2、生化測定對ITK/TEC/JAK3/EGFR/HER2的作用

TR-FRET方法測計算化合物的IC50,數值越大化合物脫靶作用越小。

3、生化測定對細胞中BTK的抑制活性

用基于均相時間分辨熒光法(HTRF)定量測定受試物對高表BTK的Ramos細胞中BTK Ty-223的磷酸化作用。用兼容性HTRF讀出在兩個波長(665、620 nm)下的熒光發射強度,根據對這兩個信號強度的抑制比計算化合物對細胞抑制的活性強度。

4、脫靶性評價

Rec-1和OCLLY10細胞的活力、EGFR pY1068的細胞活性、Jurkat細胞的ITK pPLCyl活性和對高表達HEK293細胞的抑制活性測定都是為了評價化合物在細胞水平上的選擇性作用,數值越大脫靶作用越小。

五、澤布替尼化學結構構建策略分析

(一)先導物的骨架演化

1、母核氨基咪唑的結構變換

作為跟隨性藥物,研制者的理念也是以競爭激酶ATP結合腔為作用模式,抑制劑模擬ATP腺嘌呤環,并變換雜環的結構骨架,還借鑒依魯替尼和阿卡替尼都在嘌呤的7位有疏水性芳環的結構特征,設計了氨基咪唑酰胺類型的化合物,酰氨是為了形成分子內氫鍵,用假雜環模擬平面性稠合的嘧啶環。在適宜的位置連接邁克爾加成基團,以實現不可逆抑制。在一系列化合物中發現化合物3具有活性,R和S異構體對BTK的抑制活性IC50值分別為0.21和0.80 nmol/L,抑制BTK Tyr-223細胞活性IC50值分別為1.0和3.8 mmol/L,然而對EGFR的抑制活性也很高,選擇性差意味著有脫靶作用。共晶結構顯示3(無N-丙烯酰基)的結合模式與依魯替尼的結合模式相似。

進而將氨基與吡唑環并合設計了吡唑并苯并咪唑為骨架的化合物如4~6,沒有丙烯酰基的化合物4活性不高,處于7-位的丙烯酰胺取代(5)活性也很弱,而8位的活性(6)顯著提高。將6的苯環部分飽和為7和8,進一步提高了活性,將邁克爾基團自8位移至7位的化合物9提高了細胞活性,但擴環成?環的10和11活性未見提高。

2、降低母核的剛性

化合物4~11的母核為三環稠合,剛性較強不利于藥代性質,為此將苯環或氮雜環由并合改為單鍵連出,合成的代表性化結果表明,雙環母核體系只要有丙烯酰胺的"彈頭”仍然保持活性,但連接的位置很重要,例如13和15的抑酶活性顯著高于化合物12和14,這是因為與Cys481的位置合適的緣故。若將Cys481突變成Ser481則活性降低,說明邁克爾加合基團與巰基結合對活性的重要性。化合物13對EGFR活性很低,較少脫靶作用,但它抑制細胞的活性不如化合物15,不過化合物15的藥代性質有缺陷,小鼠一次劑量10 mg/kg,4h后脾細胞的占有率只有56%,所以仍然有待優化新的母核。

3、吡唑并哌啶的母核

由于變換母核合成的吡唑并吡啶的化合物活性很低,推測與骨架的過于剛性有關,遂變換母核為吡唑并哌啶,部分飽和化降

低了分子的平面性,或許有利于結合。化合物16的一對對映體(16a和16b,拆分了但未確定絕對構型)對BTK酶和細胞活性相近,選擇性也比較高。而將邁克爾基團移至對位,活性顯著下降。然而連接在鄰位的化合物18a和18b的活性差別很大,活性相差300多倍,提示處于鄰位的邁克爾基團與Cys481結合的立體選擇性非常高。化合物18a的細胞活性和選擇性都非常高,而N-甲基化的化合物19的活性陡然下降,提示這個位置的空間配置是非常嚴格的。這幾個高活性的化合物的大鼠藥代動力學表明口服生利用度很低(例如化合物18a的F值只有1.7%),因而不值

得深入研究。不過以吡唑并哌啶為母核的骨架,連接的苯環鄰位有邁克爾側鏈的結構是個優化的配置。

(二)其他化學結構部位的優化

1、末端苯氧基的變換

下一步是固定化合物18a的下半部分,變換二苯醚部分,將末端的苯基用較親水性的四氫呋喃(20)或環丙甲基(21)替換,抑酶活性基本不變,化合物20對細胞的活性減弱,可能是過膜性減弱所致。對EGFR的抑制作用也基本沒變。苯氧基換作體積較小的基團如甲氧基、甲基或氯原子,活性仍在納摩爾水平。化合物21、23和27的溶解性強于18a,對肝臟微粒體的代謝穩定性也優于18a,大鼠灌胃的生物利用度也高于18a,只是所有這些化合物對EGFR仍顯示強抑制活性,提示脫靶,預示會有不良反應,必須繼續優化。

2、攜帶邁克爾加成片段的結構變換

為了提高抑制BTK的選擇性抑制、降低對EGFR的作用和提高化合物的生物利用度,下一步仍以化合物18a為起點,變換分子中的另一端,即連接丙烯酰胺的苯環為不同的脂肪環或鏈狀結構。并將手性目標物拆分成光活體,測定必要的活性數據。結果顯示化合物29、30和31的活性與化合物18a相當,而化合物32和33的活性顯著降低,提示環丙基和偕二甲基的位阻效應妨礙了發生共價結合反應。化合物29、30和31的消旋體對BTK都表現出高抑制活性,拆分成光學異構體,分別測定對BTK、 EGFR和細胞活性,提示化合物29a的活性和選擇性略優于化合物30a和31a,需要作進一步比較。

3、優質化合物的藥代性質比較

化合物29a、30a和31a顯示為高活性化合物,用大鼠靜脈注射和灌胃比較藥代性質,結果表明化合物29a的半衰期、清除率、血藥濃度達峰時間、血藥濃度峰值、AUC和口服生物利用度都優于化合物30a和31a,從而提名化合物29a為候選化合物。

(三)候選藥物提名

為了確定化合物29a為候選化合物進入開發階段,進行了該化合物的血漿蛋白結合試驗,人、犬和嚙齒類動物的肝微粒體清除試驗,對重要的細胞色素P450的抑制/誘導作用試驗以及對小鼠移植性OCI-LY10 DLBCL等抗腫瘤的體內試驗,還與依魯替尼對15種激酶的抑制作用進行比較,結果表明化合物29a對多種酶系的作用優于(或不劣于)伊魯替尼。故將化合物29a提名為候選藥物,進行臨床前和臨床開發通用名命名為澤布替尼(zanubrutinb)。

六、澤布替尼與BTK結合模式分析

澤布替尼與BTK共晶結構顯示,分子定位于ATP結合腔內,酰氨基與鉸鏈的Glu475和Met477形成氫鍵網絡,哌啶的氮原子也與Met477發生氫鍵結合,吡唑的氮原子經水分子(氫鍵)介導與Lys430的側鏈氨基形成氫鍵,二苯醚的末端苯環與Phe540發生T型π-π相互作用,邁克爾基團與Cys481巰基的距離2.9?,處于發生共價結合的范圍。此外,酰氨基與哌啶氮的分子內氫鍵也驗證了最初模擬嘧啶酮結構的設想。

七、澤布替尼作用機制分析

澤布替尼是BTK的小分子抑制劑。澤布替尼在BTK活性位點與半胱氨酸殘基形成共價鍵,導致BTK活性被抑制,從而減少惡性B淋巴細胞增殖,抑制腫瘤生長。

八、澤布替尼藥理作用分析

澤布替尼經過分子結構的優化,能夠對BTK靶點形成完全、持久的精準抑制。在一系列臨床試驗中,澤布替尼在MCL、CLL等多種B細胞淋巴瘤中顯示了良好的療效與安全性。

九、澤布替尼上市

2014年開始,開展包括中國在內的澤布替尼全球臨床試驗,證明其是套細胞淋巴瘤和慢性淋巴性白血病/小淋巴細胞瘤的有效治療藥物,于2019年11月15日獲美國FDA批準上市,成為繼依魯替尼和阿卡替尼之后FDA批準的全球第三個BTK抑制劑。2020年6月4日,我國藥監局通過優先審評審批程序附條件批準澤布替尼膠囊(商品名:百悅澤)上市。

十、澤布替尼的化學名稱、分子式、分子量

1、化學名稱:(S)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶基)]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

2、分子式:C27H29N5O3

3、分子量:471.55

十一、澤布替尼適應癥

1、既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤(MCL)患者。

2、既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)患者。

十二、澤布替尼用法用量

對于MCL和CLL/SLL患者的推薦用藥劑量均為每次兩粒80mg膠囊,口服,每日兩次。

十三、澤布替尼的包裝規格

每盒裝64粒膠囊,每粒膠囊含澤布替尼80mg。

十四、關于跟隨創新的探討

跟隨創新是指在已有成熟技術的基礎之上,沿著已經明確的技術道路進行技術創新,如在原有技術之上將技術更加完善,開發出新的功能等。

在同一創新競爭中,企業的創新行為通常可以分為三類,即領先創新、跟隨創新以及放棄創新。創新競爭下新的市場狀態只與前兩種企業有關,而放棄創新則意味著與新的市場機會無緣。

對于領先創新的企業來說,開創一個新市場具有許多不確定因素,其創新實現的最大風險主要來自于用戶的消費沖突,即創新產品能否得到用戶承認而逐步形成新的市場,使開拓者投入創新的高額成本得到市場的補償和回報。對于跟隨創新的企業來說,一旦發現領先創新企業通過創新開拓出的新市場具有廣闊的前景,其跟隨進入這個新市場的風險相對來說就要小得多。

任何一項創新產品的變化和發展總是一個逐漸完善的過程,其生產過程也會逐步達到規范化,使外界模仿變得越來越容易。大量事實證明,創新模仿是難以避免的,對于模仿者來說,誰模仿得越好、越快,誰的受益就越大。因此,就一般企業而言,早期跟隨策略可能是最優的,因為其進入新市場的決策有效性取決于怎樣盡快地克服由消費者和創新領先者決定的雙重進入障礙,成功性大的產品往往要花費較多的開發時間,跟隨者產品進入市場越晚,市場中的創新產品就會被改進得越成熟,其可能的市場剩余份額也就越小,而要獲得成功所需的企業R&D技術水平和市場銷售技術水平必然會更高。由此可知,能否盡可能早地辨別出領先創新者開辟的新市場的開發潛力,并能夠迅速配置創新產品所需的關鍵資源,成功地實施創新,是跟隨創新能否獲取較大效益的關鍵。

采用跟隨創新戰略時僅僅停留在模仿的水平上是不夠的,因為創新產品一旦在市場上被普遍模仿,那么就意味著模仿的收益將趨于零。跟隨創新戰略要求跟隨進入者既要模仿領先創新者初期創新的技術和產品,更重要的是還要在學習和模仿的基礎上積累其關鍵資源,不斷進行擴展創新,以增強創新產品的適應性,減少消費沖突,這同時也會增加后續其它企業模仿的難度,可以有效地獲取創新產品細分市場的較大份額。

有關實證研究表明,跟隨創新戰略能否給企業帶來創新實現效益,通常與跟隨者是否采取早期跟隨策略并不斷進行擴展創新有直接的關系。而能否給一般跟隨創新者帶來較長期的創新效益,即普遍的有效性,則往往與跟隨進入的新市場所屬的產業發展狀態以及創新產品所屬的生命周期有關。相對而言,在創新產品的成長初期跟進就比在其成熟后期跟進要有利得多。因此,在進行跟隨創新戰略決策時,選擇新型的處于發展初期的細分市場的領先創新產品作為跟隨目標,是保證跟隨創新戰略長期有效的重要保障。

能有效地識別或預測有市場前景的創新產品且能迅速地實施跟隨創新取得市場豐厚的回報,并非易事。它需要采取跟隨創新戰略的企業必須具備較強的需求預測能力,相關領域創新信息的收集、處理、利用的能力,產品的仿創能力、創新活動的組織和實施能力。其核心的能力體現為創新超越能力。

(一)建立跟隨創新戰略的能力結構

要順利實施跟隨創新戰略,跟隨者首先要建立起能促進跟隨創新戰略有效運行的核心能力結構,即以創新超越能力為核心的企業能力結構,其主體層次分為

市場跟進能力(包括信息利用能力、需求識別能力、產品仿創能力)和產品創新能力(包括知識學習能力、知識創新能力、企業組織能力)兩個方面。

一般來說,創新超越能力強,意味著跟隨創新企業具有快速的技術搜尋與積累能力以及擴展創新能力,在與領先創新企業開展市場競爭時,有可能獲得較為穩定的細分市場份額。企業的市場跟進能力與產品創新能力是相輔相成的兩種能力,跟進能力是創新能力發揮的基礎條件,而創新能力是跟進能力的有效提升,兩種能力的協調和匹配是順利實施創新超越的前提,若跟進能力強而創新能力弱,則跟隨創新企業會始終落后于領先創新企業,在領先企業具有產品信譽優先和獲取最大超額利潤優先的競爭優勢狀態下,跟隨創新企業難以獲得穩定而有利可圖的市場份額。而跟進能力弱則無論創新能力有多大潛力都會極大地制約企業創新能力的發揮,難以實現創新超越.

(二)培育關鍵業務流程的關鍵資源

一旦企業具備了較強的創新超越能力,其分享新市場穩定的細分市場份額就成為可能,而企業創新成功的市場實現,還有賴于企業創新能力與企業關鍵業務流程的結合以及企業關鍵業務流程中的關鍵資源的長期培育。這里包含了兩層含義,其一,跟隨創新所需的核心能力必須與適宜的產品形式相結合,才能相得益彰,產生有異于領先創新企業產品的特色;而企業產出品的性質和特征通常是由企業的關鍵業務流程確定下來的,跟隨創新的核心能力必須與企業關鍵業務流程發生聯系。其二,企業的競爭優勢通常產生于企業的關鍵資源,即那些在市場競爭中有別于競爭對手的、具有特色的企業資源,一定產品的關鍵業務流程所配置的企業關鍵資源,往往決定了該產品的市場競爭力;作為具有特定內涵的跟隨創新核心能力,具有明確的市場競爭取向和市場時效,其只能來源于企業內部各種優勢資源的整合,若無豐富的企業關鍵資源,尤其是產品關鍵業務流程中的關鍵資源,則在稍縱即逝的市場機遇面前,企業跟隨創新的核心能力就難以迅速形成。因此,平時注意培育企業產品的關鍵業務流程中的關鍵資源,是立足于現在著眼于未來市場競爭的一項必不可少的基本任務。

十五、關于跟隨性創新藥物研發的探討

由于藥品的特殊屬性,決定了藥物研發的特殊性,跟隨性創新藥物研發也不例外。雖然省去了靶標(概念)驗證的基礎研究過程,但一個優秀的跟隨性創新藥物不能簡單地跟隨,必須在安全性和有效性方面優于首創藥物及其他在先研發藥物和臨床標準治療藥物。因此,跟隨性創新藥物的研發應當遵循以下原則:

1、以患者為中心,滿足臨床需求

在進行充分的臨床治療學調研的基礎上,針對未被滿足的臨床用藥需求,確定跟隨性創新藥物研發的目標適應癥。

2、把握現狀和發展趨勢

應當準確把握跟隨性創新藥物領域相關技術和產品、注冊審評審批標準和理念、相關研究的指導原則、臨床需求、臨床診療指南和專家共識的現狀及發展趨勢,應在充分了解在先技術和產品的基礎上,前瞻性和超越性地進行跟隨性創新藥物研發,絕不能滿足于在先技術和產品的水平。

3、源于首創,優于首創,青出于藍而勝于藍

密切關注相關領域的進展和研發及應用信息,充分分析首創藥物及其他同類藥物的優勢和不足,研制安全性和有效性優于首創及其他同類藥物和臨床標準治療藥物的跟隨性創新藥物。

4、明確目標和策略

針對首創藥物及其他同類藥物和臨床標準治療藥物存在的不足之處,明確目標,找準定位,選擇最佳路徑,研發跟隨性創新藥物。

5、形成自主知識產權

跟隨性創新的宗旨是超越創新,因此,必須對創新過程中形成的一切與項目相關、相近、相似的技術、標準、商標、著作權等知識產權進行保護。

在專利保護方面,基礎是化合物專利,其核心是骨架;然后是方法專利、用途專利等。

6、科學合理構建化學結構

化學結構是反映物質分子內部各元素原子的秩序,即原子的聯結方式和順序的范疇,是認識和掌握物質化學性質和化學反應規律的基礎。

藥物的化學結構涉及其藥效、藥代、安全性和生物藥劑學等諸多性質,是決定其能否成藥的核心關鍵。一個設計優良的藥物分子,是理化性質、生物學性質、活性、毒性、ATME性質等綜合平衡的體現,而其關鍵是母核。

因此,跟隨性創新藥物化學結構構建的首要任務是母核的構建。通過對靶標結合位點以及參比化合物化學結構的充分分析,掌握配體與受體結合的模式、特征和規律,采用骨架躍遷、生物電子等排等方法,構建結構新穎的化合物,為實現跟隨性創新藥物研發目標奠定堅實的基礎。

 

 

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3、HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use BRUKINSA safely and effectively. See full prescribing information for BRUKINSA..FDA [引用日期2020-08-10]

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7、跟隨創新,MBA智庫 [引用日期2020-06-25]

8、郭宗儒,我國創制的抗腫瘤藥物澤布替尼,藥學學報,2020,55(8):1978~1982


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